Пацієнти з синдромом гіперімуноглобулінемії M (ГІГМ) не здатні переключати утворення антитіл з IgM на антитіла IgG, IgA і IgE. У результаті цього пацієнти з таким первинним імунодефіцитним захворюванням мають знижені рівні IgG і IgA сироватки крові при нормальних або підвищених рівнях IgM. B-лімфоцити можуть самостійно виробляти антитіла IgM, проте для переключення з утворення IgM на утворення IgG, IgA і IgE їм необхідна допомога взаємодіючих з ними T-лімфоцитів. Синдром гіперімуноглобулінемії M являється результатом багатьох генетичних порушень, які впливають на взаємодію T-лімфоцитів з B-лімфоцитами.

Найчастіша форма синдрому ГІГМ є результатом дефекту або недостатності білка, що знаходиться на поверхні активованих T-лімфоцитів. Цей білок називається лIgAндом CD40, тому що він зв’язується з білком CD40 на B-лімфоцитах. ЛIgAнд CD40 кодується геном на X-хромосомі. Тому дане первинне імунодефіцитне захворювання успадковується як рецесивна ознака, зчеплена з X-хромосомою, і зазвиччай виявляється тільки у хлопчиків. Внаслідок недостатності лIgAнда CD40 T-лімфоцити таких пацієнтів не можуть дати B-лімфоцитам команду переключити утворення імуноглобулінів з IgM на IgG, IgA та IgE. Крім того, лIgAнд CD40 важливий для інших функцій T-лімфоцитів, і тому пацієнти з X-зчепленим синдромом гіперімуноглобулінемії M (X-ГІГМ) додатково мають недостатність деяких інших захисних функцій T-лімфоцитів.

Інші форми синдрому ГІГМ успадковуються як аутосомно-рецесивні ознаки і спостерIgAються як у чоловіків, так і в жінок. Визначені молекулярні основи деяких інших форм ГІГМ. Ці форми синдрому ГІГМ являються наслідком дефекту генів, що беруть участь у сигнальному шляху CD40. Генетичні дефекти CD40 вкрай рідкісні й описані у незначній кількості сімей. Викликане ними захворювання майже ідентичне ГІГМ, оскільки, незважаючи на те, що лIgAнд CD40 присутній на T-лімфоцитах, CD40 на B-лімфоцитах та інших клітинах імунної системи або відсутній, або не функціонує нормально. Виявлені два інші гени (AID і UNG), які необхідні B-лімфоцитам для переключення вироблення антитіл з IgM на IgG, IgA або IgE. Дефекти обох цих генів виявлені у хворих з синдромом ГІГМ. Оскільки функція цих генів обмежується переключенням антитіл, інші функції T-лімфоцитів, пов’язані з лIgAндом CD40, не порушені, і дані пацієнти рідше підлягають впливу інфекцій, викликаних мікроорганізмами, з якими боряться T-лімфоцити.

Нарешті ж, при формі ГІГМ, пов’язаною зі шкірним захворюванням, що називається ектодермальною дисплазією, виявлений дефект іншого зчепленого з X-хромосомою гена, необхідного для активації сигнальної молекули NF-kB. Крім інших порушень, у таких пацієнтів наявний імунодефіцитний стан з порушенням росту волосся і конічною формою зубів. Молекула NF-kB активується CD40 і необхідна для функціонування сигнального шляху, який приводить до переключення антитіл. NF-kB також активується іншими сигнальними шляхами, необхідними для боротьби з інфекціями. Тому хлопчики з подібним захворюванням вразливі до багатьох важких інфекцій.

Клінічні прояви

У більшої частини хворих з синдромом гіперімуноглобулінемії M (ГІГМ) клінічні симптоми розвиваються на першому чи другому році життя. Найчастіше спостерIgAється підвищена схильність до інфекцій, у тому числі до рецидивуючих інфекцій верхніх дихальних шляхів та бронхів, в основному, бактеріальної природи. Крім того, тяжкі інфекції можуть викликатися й іншими мікроорганізмами. Наприклад, пневмонія, викликана опортуністичним мікроорганізмом Pneumocystis jiroveci (carinii), відносно часто зустрічається на першому році життя, а її прояв може слугувати першою ознакою наявності у дитини синдрому ГІГМ, зчепленого з X-хромосомою (X-ГІГМ). Легеневі інфекції можуть бути також вірусними (наприклад, цитомегаловірусними) або грибковими (криптококовими).

У деяких пацієнтів також спостерIgAлися шлунково-кишкові розлади, найчастіше пронос і порушення всмоктування. Одним з основних збудників порушень шлунково-кишкового тракту при ГІГМ являється Cryptosporidium, який здатний викликати склерозуючий холангіт – важке ураження печінки.

Приблизно у половини хворих синдромом ГІГМ розвивається тимчасова або постійна нейтропенія (зниження кількості білих клітин крові – лейкоцитів). Причина нейтропенії невідома, але більшість пацієнтів реагують на лікування колонієстимулюючим фактором Г-КСФ. При нейтропенії часто бувають виразки слизової оболонки рота, проктит (запалення і виразкування прямої кишки) та інфекції шкіри. Збільшення лімфатичних вузлів частіше відбувається у пацієнтів з аутомно-рецесивним синдромом ГІГМ, ніж при більшості інших первинних імунодефіцитів. Тому у таких пацієнтів часто збільшені мигдалики, селезінка і печінка, а також лімфатичні вузли. При синдромі ГІГМ також бувають аутоімунні порушення. Їх проявами вважаються хронічний артрит, зниження числа тромбоцитів (тромбоцитопенія), гемолітична анемія, гіпотиреоз і ураження нирок.

Діагноз

Діагноз синдрому гіперімуноглобулінемії M, зчепленого з X-хромосомою (X-ГІГМ), вірогідний у будь-якого хлопчика з гіпогамаглобулінемією з низькими рівнями або відсутністю IgG, IgA та нормальним або підвищеним рівнем IgM. Характерною ознакою відсутності експресії лIgAнда CD40 на активованих T-клітинах. Проте у деяких пацієнтів з іншими формами імунодефіцита експресія лIgAнда CD40 може бути значно зниженою при цілком нормальному гені лIgAнда CD40. Тому кінцевий діагноз синдрому X-ГІГМ залежить від виявлення мутації гена лIgAнда CD40. Такий аналіз ДНК можливий в кількох спеціалізованих лабораторіях.

Підозра на аутосомно-рецесивні форми ГІГМ виникає при наявності ознак X-ГІГМ у пацієнтки жіночої статі та/або при наявності нормального гена лIgAнда CD40 з нормальною експресією на активованих T-лімфоцитах.

Підозра на ектодермальну дисплазію з імунною недостатністю – іншу форму ГІГМ, зчепленої з X-хромосомою – може виникнути у наявності випадку пацієнта з ектодермальною дисплазією (наприклад, рідким волоссям і конічною формою зубів) і рецидивуючими інфекціями при нормальному або підвищеному рівні IgM з низькими рівнями IgG, IgA й IgE.

Діагноз різноманітних форм аутосомно-рецесивної ГІГМ або ектодермальної дисплазії з імунною недостатністю можна підтвердити підтвердити аналізом мутацій генів, які викликають дані порушення.

Успадкування

Зчеплена з X-хромосомою ГІГМ (X-ГІГМ) і ектодермальна дисплазія з імунною недостатністю успадковуються як рецесивні ознаки, зчеплені з X-хромосомою. Тому ними страждають тільки хлопчики. Оскільки ці захворювання є спадковими та передаються як рецесивна ознака, зчеплена з X-хромосомою, аналогічні клінічні прояви можуть спостерIgAтися у братів пацієнта або братів матері пацієнта. Подібно до інших X-зчеплених порушень, вони можуть бути відсутніми в інших членів родини.

Оскільки для успадкування аутосомно-рецесивних форм ГІГМ необхідне ураження відповідного гену на обох хромосомах, ці форми спостерIgAються рідше, ніж інші X-зчеплені порушення.

Якщо у конкретної сім’ї виявлена мутація відповідного гена, то можливою є діагностика цього порушення до народження дитини чи дослідження членів даної сім’ї – можливих носіїв цієї мутації.

Лікування

Пацієти із синдромом гіперімуноглобулінемії M (ГІГМ) мають важку недостатність IgG. Регулярне, тобто кожні 3 або 4 тижня, замісне введення імуноглобулінів є ефективним для зниження числа інфекцій. Ці імуноглобуліни заміщують нестачу IgG і часто сприяють зниженню або нормалізації рівня IgM сироватки крові. Оскільки пацієнти із синдромом ГІГМ також мають підвищену чутливість до пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), чимало лікарів вважають важливим призначення профілактичного лікування даної пневмонії у дітей раннього віку введенням препарату триметоприм-сульфаметоксазол (Бактрим, Септра) одразу після встановлення діагнозу синдрому ГІГМ. Іноді внутрішньовенне введення імуноглобулінів може полегшити перебіг нейтропенії. Пацієнти з постійною нейтропенією можуть також відповідати на введення гранулоцит-колонієстимулюючого фактору (ГКСФ). Однак введення ГКСФ потрібне лише окремим пацієнтам, і тривале введення ГКСФ не рекомендується. Хлопчики з ГІГМ, так само, як і інші хворі на первинні імунодефіцити, не повинні вакцинуватися живими вірусами, тому що існує можливість того, що вакцинний штам вірусу в подальшому може викликати хворобу. Ще важливим є зниження вірогідності пиття води, зараженої Cryptosporidium, адже цей мікроорганізм може викликати тяжкі шлунково-кишкові порушення і хронічне ураження печінки. Члени родини повинні попередньо звернутися в місцеві органи влади, що відповідають за водопостачання, з запитом про безпечність води та її контроль на наявність Cryptosporidium.

У пацієнтів з синдромом ГІГМ крім дефіциту антитіл порушена функція T-лімфоцитів, а при ектодермальній дисплазії з імунною недостатністю також наявні й інші порушення імунної системи. Введення імуноглобулінів може неповністю захистити таких пацієнтів від усіх інфекцій. Останніми роками була запропонована трансплантація кісткового мозку або стовбурових клітин пуповинної крові. Понад десяти пацієнтам з ГІГМ була виконана досить успішна трансплантація кісткового мозку від HLA-ідентичних сибсів. Таким чином, стійке одужання цілком можливе. Трансплантація стовбурових клітин пуповинної крові, сумісних повністю або частково, теж сприяла успішним результатам з повним відновленням імунітету. Трансплантація від сумісних донорів-не-родичів майже така ж успішна, як і трансплантація від сумісних сиблінгів. Оскільки у хворих на ГІГМ можливі сильні реакції T-клітин на трансплантацію органів, у тому числі кісткового мозку, зазвичай потрібне введення імунодепресантів чи проведення опромінення низькими дозами.

Прогноз

Незважаючи на те, що у пацієнтів з синдромом ГІГМ можуть бути порушення вироблення антитіл IgG та IgA, а також деяких функцій T-лімфоцитів (X-ГІГМ), існують декілька ефективних методів лікування, які дозволяють цим дітям стати щасливими та успішними дорослими людьми.

На основі матеріалів IPOPI (International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies).