Тяжкий комбінований імунодефіцит

Тяжкий комбінований імунодефіцит – це рідкісна первинна імунна недостатність, яка поєднує відсутність функцій Т- і В-лімфоцитів. Тяжкий комбінований імунодефіцит може викликатися різноманітними генетичними порушеннями. Ці порушення призводять до надзвичайної чутливості до дуже важких інфекцій. Цей стан зазвичай вважається найважчим з усіх первинних імунодефіцитів. На щастя, для лікування цього порушення існують ефективні методи, наприклад, трансплантація кісткового мозку, а в майбутньому можливе використання генної терапії.

Тяжкий комбінований імунодефіцит (ТКІД) є рідкісним синдромом, обумовлений різноманітними генетичними факторами, та поєднаною відсутністю функцій Т- і В-лімфоцитів (а в багатьох випадках також відсутність функції звичайних кіллерів або NK-лімфоцитів). Ці порушення призводять до надзвичайної чутливості до важких інфекцій. В теперішній час відомо дванадцять генетичних причин ТКІД. Не дивлячись на їх відмінність в конкретних дефектах, що призводять до імунної недостатності, деяких данних лабораторних досліджень та типах успадкування, для всіх з них характерні важкі порушення функцій Т- і В-лімфоцитів.

Недостатність загального гамма-ланцюга 6 різних цитокінів

Найчастіша форма ТКІД, на частку яких припадає приблизно 45% усіх випадків, обумовлена мутацією гена в Х-хромосомі, що кодує компонент (або ланцюг), який є в рецепторі фактора росту Т-клітин, а також в рецепторах інших факторів росту. Цей компонент позначається як с ,або загальний гамма-ланцюг. Мутації цього гена призводять до дуже низької кількості Т-лімфоцитів та NK-лімфоцитів при великій кількості В-лімфоцитів ( так званий Т-, В+, NK- фенотип). Не дивлячись на велику кількість В-лімфоцитів, їх функція відсутня, так як Т- клітини не можуть „допомогти” В-клітинам функціонувати правильно. Це порушення успадковується як щеплена з Х-хромосомою рецесивна ознака. Цей тип ТКІД буває тільки у чоловіків, але жінки можуть бути носіями цього гену та передають його кожному сину з вірогідністю 1 з 2 (50%).

Недостатність аденозиндезамінази

Інший вид ТКІД викликається мутаціями гена, що кодує фермент аденозиндезаміназу (АДА). АДА наобхідна для метаболізму багатьох клітин організму, особливо Т-клітин. Відсутність цього ферменту призводить до накопичення в лімфоцитах токсичних продуктів метаболізму, в результаті чого, ці клітини гинуть. Недостатність АДА є другою за частотою причиною ТКІД, на долю яких припадає 15% випадків. Новонароджені з цим видом ТКІД мають найнижчу кількість всіх лімфоцитів, а також дуже низьку кількість Т, В, і NK-лімфоцитів. Ця форма ТКІД успадковується як аутосомно-рецесивна ознака. Вона зустрічається як у хлопчиків, так і у дівчат.

Недостатність альфа-ланцюга рецептора ІЛ-17

Це форма ТКІД обумовлена мутаціями гена 5-ї хромосоми, яка кодує інший компонент рецептора фактора росту – альфа-ланцюг рецептора інтерлейкіна-7 (ІL-7R ).Під час підрахунку Т-,В- та NK-клітин з’ясовується, що у дітей першого року життя з цим видом ТКІД є В- та NK-клітини, але немає Т-клітин. Проте В-клітини не працюють за відсутності Т-клітин. Недостатність IL-7R є третьою за частотою причиною ТКІД, на долю яких припадає 11% випадків. Ця форма успадковується як аутосомно – рецесивна ознака. Вона зустрічається як у хлопчиків, так і у дівчат.

Недостатність Янус-кінази 3

Один з видів ТКІД викликається мутаціями гена 19-ої хромосоми, що кодує фермент лімфоцитів Янус-кіназу 3 (Jak3). Цей фермент необхідний для роботи с , що описаний вище. Під час підрахунку Т-, В- та NK-лімфоцитів у дітей першого року життя з цим видом ТКІД виявляється картина, дуже схожа на Х-щеплену ТКІД, тобто є Т-, В+, NK-. Оскільки ця форма ТКІД успадковується як аутосомно-рецесивна ознака, вона уражає як хлопчиків, так і дівчаток. Недостатність Jak3 є причиною не менше 10% випадків ТКІД.

Недостатність ланцюгів CD3

Три інші форми ТКІД, викликані мутаціями генів, що кодують три окремих білкових ланцюги, складові СD3- інший компонент рецепторного комплекса Т-клітин. Такі мутації генів, що викликають ТКІД, призводять до недостатності ланцюгів CD3 , ou або. Ці недостатності також успадковуються як аутосомно-рецесивні ознаки.

Недостатність СD45

Інший тип ТКІД, обумовлений мутаціями гена, що кодує CD45- білок, розміщений на поверхні усіх білих клітин крові та необхідний для функції Т-клітин. Ця недостатність також успадковується як аутосомно-рецесивна ознака.

Інші причини ТКІД

Ще чотири типи ТКІД, молекулярні причини яких невідомі, обумовлені мутаціями генів, що кодують білки, необхідні для розвитку імунних розпізнаваючих рецепторів на Т- і В-лімфоцитах. До них відносяться: недостатність активуючих рекомбіназу генів 1 і 2 (RAG1 and RAG2) ( іноді цей стан називають синдромом Оммена), недостатність гена Artemis, недостатність лыгази-4. У дітей раннього віку з цими випадками ТКІД немає Т- і В-лімфоцитів, тобто є фенотип Т-В-NK+. Всі ці недостатності успадковуються як аутосомно-рецесивні ознаки.

Менш важкі комбіновані імунні недостатності

Існує інша група порушень генетичної системи, що призводять до комбінованого імунодефіциту, яка за важкістю зазвичай не може бути кваліфікована як тяжкий комбінований імунодефіцит. Список деяких з цих порушень наведений нижче, хоча можуть бути і інші синдроми, які можуть бути кваліфіковані як прояви комбінованої імунної недостатності (КІН), але не внесені у цей список. До кількості таких порушень відноситься синдром голих лімфоцитів ( недостатність МНС класу ІІ), недостатність пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ), недостатність ZAP70, недостатність СD25, гіпоплазія хрящів та волосся, недостатність МНС класу І.

Клінічні прояви

Часті інфекції – найчастіший прояв ТКІД у дітей першого року життя. Зазвичай ці інфекції не схожі на інфекції, якими хворіють нормальні діти ( наприклад, часті застуди). Інфекції у дітей зі ТКІД можуть протікати набагато важче і навіть загрожувати життю пацієнта; до них відносяться пневмонія, менінгіт та інфекції крові. Широке застосування антибіотиків для лікування навіть мінімальних інфекцій змінило характер проявів ТКІД, у зв’язку з чим, лікар, що спостерігає дитину першого року життя, повинен володіти достатньою обережністю, щоб розпізнати цей стан.

У дітей першого року життя зі ТКІД інфекція виникає при контакті з мікроорганізмами, що викликають інфекції у нормальних дітей, а також з мікроорганізмами та вакцинами, які зазвичай не шкодять дітям з нормальним імунітетом. Серед найбільш небезпечних – мікроорганізм Pneumocystis jiroveci, що викликає пневмонію(пневмоцистну), що швидко призводить до смерті при пізньому виявлені та лікуванні. Іншим дуже небезпечним мікроорганізмом є вітряна віспа. Вітряна віспа є неприємним захворюванням, що викликає багато незручностей у нормальних дітей; її прояви зазвичай обмежені шкірою і слизовими оболонками та проходять протягом декількох днів. У дітей першого року життя з ТКІД це захворювання може стати смертельним, так як одужання не приходить і можливе поширення на легені, печінку та головний мозок. Цитомегаловірус (ЦМВ), який майже всі з нас носять в слинних залозах, може викликати смертельну пневмонію у дітей першого року життя з ТКІД. Іншими небезпечними вірусами для дітей з ТКІД є вірус простого герпесу, аденовірус, пара грип 3, вірус Епштейна-Барра (ВЕБ або вірус інфекційного мононуклеозу), віруси поліомієліту, вірус кору та ротавірус.

Оскільки вакцини, які дітям вводять для профілактики вітряної віспи, кору та рота вірусної інфекції, виготовлені з живих вірусів, діти зі ТКІД можуть бути інфіковані ними при імунізації. Якщо відомо що хтось в сім’ї раніше страждав або на теперішній час страждає ТКІД, нових дітей цій сім’ї не можна піддавати вакцинації до тих пір, поки в них не буде виключена ТКІД.

Лікування грибкових (дріжджових) інфекцій може бути значно утруднено. Наприклад, інфекція порожнини рота грибами роду Candida (молочниця) часто зустрічається у новонароджених, але зазвичай проходить сама або після перорального прийому простих ліків. Проте, у дітей з ТКІД молочниця у роті тримається, не дивлячись на все лікування. Вона може стати менш виразною, але повністю не проходить або рецедивує негайно після припинення лікування. Може також бути уражена ділянка контакту з пелюшкою. У дітей зі ТКІД можливі кандидозна пневмонія, абсцеси, інфекція стравоходу та навіть менінгіт.

Завзятий пронос, що перешкоджає розвитку дитини, є частим порушенням при ТКІД. Він може призвести до значної втрати маси та недостатності харчування. Пронос може бути викликаний такими ж бактеріями, вірусами чи паразитами, якими заражаються нормальні діти. Однак при ТКІД цих мікроорганізмів дуже важко позбутися після зараження.

У дітей з ТКІД може бути уражена шкіра. Можлива хронічна інфекція шкіри тим же грибом (роду Candida) який пошкоджує порожнину рота і викликає молочницю. У дітей раннього віку з ТКІД можлива поява висипу, яку помилково діагностують як екзему, однак насправді викликана реакцією материнських Е- клітин( що надійшли в кровообіг хворої ТКІД дитини до народження) з тканинами новонародженого. Цю реакцію називають реакцією тканинної несумісності.

Діагноз

Зазвичай підозра на це захворювання вперше виникає при наявності описаних вище клінічних проявів. Однак в деяких випадках в сім’ї вже є дитина зі ТКІД і цей сімейний анамнез може допомогти в діагнозі даже до розвитку у дитини будь-яких симптомів. Найлегший спосіб діагностики цього стану – підрахунок лімфоцитів крові дитини ( або лімфоцитів крові пуповини). Це виконується шляхом проведення двох досліджень: підрахунок всіх клітинних елементів крові та визначення формули крові (відсоткового співвідношення всіх різноманітних білих клітин крові), на підставі якого лікар може визначити абсолютну кількість лімфоцитів (їх загальне число в крові). Зазвичай в одному кубічному міліметрі крові дитини першого року життя міститься більше 4000 лімфоцитів, з яких 70% припадає на Т-клітини. Оскільки у дітей зі ТКІД немає Т-клітин, у них загальна кількість лімфоцитів зазвичай значно знижена. При ТКІД в одному кубічному міліметрі крові міститься в середньому 1500 лімфоцитів. Якщо виявлена низька кількість лімфоцитів, необхідно підтвердити цей результат в повторному дослідженні. Якщо знову виявлено низький вміст лімфоцитів, потрібно негайно виконати підрахунок Т-клітин та визначення їх функції для підтвердження або виключення цього діагнозу.

Різні види лімфоцитів можна пофарбувати спеціальними барвниками та порахувати. Таким чином можна визначити загальну кількість Т-лімфоцитів, кількість Т-лімфоцитів-хелперів, кількість Т-лімфоцитів-кіллерів, а також кількість и- та NK-лімфоцитів. Оскільки зниження кількості різних видів лімфоцитів може відбуватися і при інших станах, найважливішим дослідженням є дослідження функції Т-клітин. Найвирішальніший тест для визначення функції Т-лімфоцитів складаються з поміщення лімфоцитів крові в клітини з культурами, обробка їх різними стимуляторами з послідуючою інкубацією протягом декількох днів. Нормальні Т-лімфоцити реагують на ці стимулятори діленням клітин. На відміну від них, лімфоцити хворих ТКІД зазвичай не реагують на ці стимули.

Для ТКІД характерні дуже низькі рівні імуноглобулінів. Найчастіше (але не завжди) виникає зниження всіх класів імуноглобулінів ( тобто IgG, IgA, IgM, IgE). Оскільки IgG матері проникають в кровообіг плода через плаценту, їх рівні будуть майже нормальними в організмі новонародженої дитини та на першому році життя. Тому недостатність імуноглобулінів може бути розпізнана лише через декілька місяців, коли IgG, перенесені з організму матері, метаболізуються і виведуться.

Виявлення ТКІД можливе до народження дитини, якщо в сім’ї вже є хвора ТКІД дитина, а також якщо виявлений молекулярний дефект. Якщо у раніше народженої хворої дитини проведений аналіз мутації, можна виконати діагностичне дослідження ненародженої дитини ( ембріона або плода з навколоплідними тканинами). Це можна виконати шляхом молекулярного аналізу війок хоріона або навколоплідної рідини, що містить клітини плода і отриманої з порожнини матки шляхом амніоцентезу. Навіть якщо молекулярне порушення в сім’ї не повністю характеризоване, існують методи дослідження, що дозволяють виключити деякі дефекти. Наприклад, недостатність аденозиндезамінази можна виключити шляхом ферментативного аналізу клітин війок хоріона або клітин амніона. Якщо доведено, що дана форма ТКІД успадковується як Х-щеплена рецесивна ознака, а плід жіночої статі, він не повинен бути уражений цим захворюванням.

В більшості випадків , якщо тільки не розглядається можливість переривання вагітності за ураження плоду, діагноз встановлюється при народженні шляхом дослідження лімфоцитів крові пуповини, так як описані вище процедури, а також внутрішньоутробне взяття крові для дослідження лімфоцитів, несуть деякий ризик для плоду.

Раннє виявлення до того,як у дитини виникне вірогідність інфекції, надзвичайно важливо, так як трансплантація кісткового мозку, що виконана протягом перших 3 місяців життя, призводить до успіху у 96% випадків, Дійсно, останні дослідження науки дозволяють виконати скринінг всіх новонароджених для виявлення ТКІД незабаром після народження.

Успадкування

Ймовірно, всі види ТКІД обумовлені генетичними порушеннями. Ці порушення можуть бути успадковані від батьків або викликані новими мутаціями в організмі хворої дитини. Як вже відмічено раніше, це порушення може успадковуватись як Х-щеплена (щеплена зі статевою хромосомою) ознака, коли цей ген успадковується від матері, або як один з багатьох аутосомно-рецесивних дефектів, коли обоє батьків є носіями дефектного гену. Батьки повинні звернутися в генетичну консультацію щоб знати про ризик при наступних вагітностях.

Слід відмітити, що рішення про те, чи потрібно цим батькам мати ще дітей, не може бути правильним чи не правильним. Таке рішення повинне бути прийняте з урахуванням особливостей структури сім’ї, загального світогляду батьків, їх релігіозних вірувань та виховання, їх сприйняття впливу хвороби на їх життя та життя інших членів родини. Існує нескінченна кількість факторів, які можуть бути різноманітні в різних родинах.

Загальне лікування

Діти з цим загрозливим для життя станом потребують максимальної підтримки і любові, на які тільки здатні батьки. Їм належить перенести численні госпіталізації, іноді пов’язані з виконанням болісних процедур. Пацієнти повинні мобілізувати всі свої внутрішні сили, щоб справитися з тривогою і стресом, які пов’язані з цим виснажливим захворюванням. Вони повинні мати добре вироблені і ефективні механізми боротьби з цим станом і користуватися допомогою груп підтримки. Від батьків, які надають допомогу пацієнтам з ТКІД, може знадобитися максимум часу та енергії. Якщо в сім’ї є брати або сестри, батьки повинні пам’ятати, що їм теж потрібно приділити частину любові та догляду. Батькам також буде потрібно багато сил для підтримання відносин один з одним. Якщо стрес, викликаний хворобою та лікуванням дитини, зруйнує сім’ю, успішний результат лікування буде неповною перемогою.

Дитина першого року життя, хвора на ТКІД, повинна бути ізольована від інших дітей поза сім’єю, особливо від дітей раннього віку. Якщо брати чи сестри відвідують денні дитячі установи, недільні школи, дитячі сади або початкову школу, найбільшу небезпеку становить можливість занесення в будинок вітрянки. На щастя, ця небезпека значно зменшується у зв’язку з широким застосуванням вакцини від вітрянки (Varivax). Проте батьки повинні повідомити про цю небезпеку керівництву школи, щоб отримувати повідомлення про наявність вітрянки в школі. Якщо брати або сестри вакциновані проти вітрянки або вже перенесли її, небезпеки немає. Якщо брати чи сестри мали тісний контакт з хворим вітрянкою і не були вакциновані або самі раніше не перенесли вітрянку, вони повинні жити в іншому будинку протягом інкубаційного періоду (від 11 до 21 дня). Тісний контакт братів або сестер з хворим вітрянкою означає сидіння за одним столом для читання, спільний прийом їжі або гра з дитиною, у якої вітрянка виникла протягом 72 годин після цього контакту. Якщо вітрянка виникла у брата чи сестри при знаходженні будинку і контакті з пацієнтом, пацієнт повинен негайно отримати противітряночний імуноглобулін (VZIG) або замісну терапію імуноглобуліном. Якщо не дивлячись на це у хворого ТКІД розвинеться вітрянка, пацієнту слід вводити ацикловір в лікарні протягом 5-7 днів. Діти, вакциновані живою протиполіоміелітною вакциною, можуть виділяти живий вірус, представляє небезпеку для дитини з ТКІД. Тому діти, що контактують з пацієнтом (наприклад, брати чи сестри) повинні отримувати вбиту протиполіоміелітную вакцину.

Зазвичай не слід брати дитину, хворого ТКІД, в громадські місця (установи денного догляду за дитиною, церковні дитячі установи, кабінети лікарів і т.д.), де можливий контакт з іншими дітьми раннього віку – носіями інфекції. Слід також обмежити контакти з родичами, особливо тих, що мають дітей раннього віку. У будинку немає необхідності в спеціальних процедурах ізоляції або носінні масок або рукавичок. Однак надзвичайно важливим є часте миття рук.

Незважаючи на відсутність спеціальних вимог до дієти, харчування відіграє дуже важливу роль. У деяких випадках у дитини з ТКИН порушено всмоктування їжі, що може призвести до порушення харчування. У результаті цього дитина іноді може потребувати внутрішньовенному введенні поживних речовин для підтримки нормального харчування. У хворих дітей звичайно знижений апетит, тому підтримка достатнього рівня живлення звичайними засобами може бути ускладнене.

При цьому синдромі зареєстровані часті випадки смерті від інфекції, викликаної Pneumocystis jiroveci, широко поширеним мікроорганізмом, який рідко викликає захворювання у нормальних людей, але є збудником пневмонії у хворих ТКІД. Викликана цим мікроорганізмом пневмонія може бути попереджена профілактичним введенням триметоприму- сульфаметоксазолу. Всі діти з ТКІД мають отримувати це профілактичне лікування до корекції дефекту Т-клітин.

Небезпечним є введення вакцин, виготовлених з живих вірусів, а також переливання неопроміненої крові або тромбоцитів.

Якщо у вас або у лікаря виникла підозра, що у вашої дитини є важка імунна недостатність, не слід допускати вакцинації від ротавіруса, вітрянки, свинки, кору, живої протиполіоміелітной вакцини або БЦЖ до визначення стану імунітету дитини. Як зазначено вище, брати і сестри пацієнта не повинні одержувати живу протиполіоміелітную вакцину або нову протиротавірусних вакцину. Якщо брати чи сестри пацієнта отримують вакцини, виготовлені з інших живих вірусів, ймовірність виділення цих вірусів та їх передачі пацієнтові дуже мала. Як виняток можливе введення вакцини проти вітрянки, якщо у брата чи сестри виник бульбашковий висип.

Якщо дитина першого року життя з ТКІД потребує переливання крові або тромбоцитів, слід застосовувати опромінені (не містять цитомегаловірусу і збіднені лейкоцитами) кров або тромбоцити. Ці запобіжні заходи необхідні, щоб уникнути виникнення смертельної реакції тканинної несумісності у зв’язку з наявністю в препаратах крові Т-клітин, а також для попередження зараження дитини ЦМВ.

Специфічне лікування

Замісна терапія імуноглобулінами (внутрішньовенне введення імуноглобулінів) повинна бути призначена дитині з ТКІД в віці більше 3 місяців та / або вже дитині, що перенесла інфекції. Хоча іммуноглобулінова терапія не відновить функції дефектних Т- клітин, вона заповнить нестачу антитіл, пов’язану з дефектом В-клітин, і таким чином надасть деякий корисний ефект. Для лікування пацієнтів з ТКІД, викликаною недостатністю АДА, з деяким успіхом застосовували замісну терапію модифікованої форми ферменту (коров’ячий фермент, який називається PEG-АДА). Відновлення імунітету, яке відбувається при введенні PEG-АДА, не означає стійкого одужання; до кінця життя дитині потрібно робити по дві підшкірні ін’єкції щотижня. Не рекомендується застосовувати терапію ферментом PEG-АДА, якщо пацієнт має HLA-сумісного сиблинга, який може стати донором кісткового мозку.

Найбільш успішним методом лікування ТКІД є відновлення імунітету трансплантацією кісткового мозку. Трансплантацію кісткового мозку хворому ТКІД краще всього виконувати в медичних центрах, які мають досвід правильного лікування цього порушення, в яких працюють педіатри-імунологи для спостереження за трансплантатом. При трансплантації кісткового мозку беруть клітини кісткового мозку у нормального донора і вводять їх пацієнтові з порушенням імунітету з метою заміни дефектних лімфоцитів пацієнта нормальними клітинами імунної системи донора. Мета трансплантації при ТКІД – корекція порушень імунітету. Це відрізняється від трансплантації хворим на рак, метою якої є знищення ракових клітин, і при якій застосовуються високі дози лікарських засобів, які пригнічують імунну систему.

Ідеальним донором для дитини з ТКІД є абсолютно HLA- сумісний здорова дитина – брат або сестра. За відсутності такого донора можливе застосування методів, розроблених за останні три десятиліття і забезпечують хороший успіх при неповній сумісності донорів-родичів (наприклад, матері або батька). Зазвичай відсутня необхідність в хіміотерапії перед трансплантацією. За останні 30 років були виконані сотні пересадок кісткового мозку дітям з ТКІД , і загальна виживаність склала 60-70%. Однак найкращі результати дає пересадка від сумісного донора (брата або сестри, успіх більше 85%), а також пересадка незабаром після народження і до віку 3,5 місяців (понад ніж 96%-ве виживання, навіть у разі часткової сумісності). Для лікування ТКИН також з успіхом застосовувалася трансплантація HLA-сумісного кісткового мозку або пуповинної крові від донорів- неродичів.

Трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку в періоді внутрішньоутробного розвитку не має явних переваг перед трансплантацією, виконаної негайно після народження. Крім того, може виявитися неможливим використовувати мати в якості донора, так як анестезія може пошкодити плоду, процедури можуть супроводжуватися ризиком як для матері, так і для плоду, і відсутня можливість розпізнавання реакції тканинної несумісності.

Нарешті, за останні два десятиліття був досліджений ще один метод лікування – генна терапія. Описано успішні випадки застосування генної терапії як при Х-зчепленої, так і АДА-дефіцитної ТКІД. Однак дослідження в цій області продовжуються з метою підвищення безпеки цього методу лікування. Генну терапію можна застосовувати тільки після визначення пошкодженого гена, в зв’язку з чим молекулярні методи діагностики набувають великого значення.

Прогноз

Синдром важкої комбінованої імунної недостатності зазвичай вважається найтяжчим з усіх первинних імунодефіцитів. Без успішної трансплантації кісткового мозку або генної терапії пацієнт постійно має ризик важкої або смертельної інфекції. Після успішної трансплантації кісткового мозку власна дефектна імунна система пацієнта заміщається нормальною імунною системою і відновлюються нормальні функції Т-лімфоцитів. Перша трансплантація кісткового мозку хворому з ТКИН була виконана в 1968 році. Цей пацієнт зараз живий і відчуває себе добре!

На основі матеріалів IPOPI (International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies).